A gyógyszer okozta nem kívánt reakciókat összefoglalóan adverz reakcióknak hívjuk, melyek 10-15%-át az idioszinkráziás gyógyszerreakciók, valamint a gyógyszer-hiperszenzitivitási reakciók teszik ki. A gyógyszer-hiperszenzitivitási reakciók, vagyis a gyógyszerallergia hátterében IgG, IgE, T- és B-sejt mediálta folyamatok egyaránt állhatnak. A gyógyszerallergia nem dózisfüggő, előre nem megjósolható, egyénre jellemző mellékhatás, melynek feltétele a szenzibilizáció. A kivizsgálás három alappillérét a klinikai tünetek, az időintervallum és az immun-patomechanizmus jelenti.
Klinikai tünetek, időintervallum, patomechanizmus
A klinikai tünetek megnyilvánulhatnak azonnali típusú, késői típusú és specifikus tünetek formájában. Az azonnali típusú tünetekhez sorolható az urticaria, az angiödéma, az anaflaxia és a bronchospazmus, melyek az expozíciót követően akár azonnal, de 12 órán belül alakulnak ki. A korai reakciók hátterében a valódi allergiás, IgEmediálta reakciók mellett direkt basofil- és mastocitaaktivációt okozó, egyéb mechanizmusok is állhatnak.
A késői bőrtünetek a maculopapulosus, hólyagos, multiforme jellegű vagy pustulaképződéssel járó bőrtünetek, melyeket maculopapulosusexanthema (MPE), akut generalizált exanthematosuspustulosis (AGEP), Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és a toxikus epidermálisnekrolízis (TEN) során láthatunk. A késői reakció napok, hetek múlva alakul ki, és érinthet egy vagy több szervet. Az MPE kialakulására 4–14 nap, az AGEP tüneteire 1–12 nap elteltével számíthatunk. SJS és TEN esetében 4–28 napos gyógyszerszedés után várhatóak a bőr- és nyálkahártyatünetek.
A gyógyszerallergia kivizsgálása
Limfocita-transzformációs teszt
A kivizsgálás első lépése a részletes anamnézis felvétele, melyet limfocita-transzformációs teszt (LTT) elvégzése követ. A vizsgálat bizonyos gyógyszerekkel (citosztatikumok, vízben nem oldódó komponensű anyagok és vitaminok) nem végezhető. A pozitív LTT-reakció egyértelműen alátámasztja az allergia fennállását, a teszt specificitása magas (95%), szenzitivitása viszont alacsony (50%), a negatív LTT-eredmény nem zárja ki az allergia lehetőségét (1). Negatív LTT-eredmény esetén a feltételezett patomechanizmusnak megfelelően bőrtesztek elvégzését javasoljuk. Amennyiben az LTT-vizsgálat pozitivitást mutat az adott gyógyszerre, és a klinikai anamnézis alapján is felmerül a gyógyszer kiváltó szerepe, felállítható a gyógyszerallergia diagnózisa, és a betegnek nem javasolt az adott hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek további szedése. Ha az anamnézis alapján polivalens érzékenység merül fel, és az LTT-tesztek negatívak, a bőrtesztek végzése a feltételezett patomechanizmusnak megfelelően, hospitalizáció körülményei között folytatható.
Bőrtesztek
Amennyiben a tünetek hátterében I. típusú, IgE-mediált reakció lehetősége merül fel, akkor prick teszt és/vagy intradermalis teszt ajánlott. Ha a reakció késői, T-sejt-mediáltnak tartható, akkor a patch teszt, valamint késői leolvasású intradermális teszt végzése célszerű (2).
A bőrtesztek végzése a tünetek regressziója után 4 hét–6 hónap múlva a legoptimálisabb. Ismert, hogy az évekkel korábbi hiperszenzitivitási reakció detektálása kevésbé sikeres. A „prophetictesting”-et, azaz a megelőző klinikai adatok nélküli tesztelést az irodalom nem támogatja. Bizonyos gyógyszereknél rendelkezésre áll egységes, standardizált, nem irritáló koncentrációkat tartalmazó tesztelőkészítmény, de sok gyógyszernél nem vagyunk ilyen szerencsések (3).
Gyógyszerterhelés
A bőrteszt negativitásakor a gyógyszerterhelés a következő lépés, melynek kapcsán mindig mérlegelni kell a várható előnyöket, illetve a kockázatot. Gyógyszerterhelés (DPT, drugprovocation test) javasolt bizonytalan anamnézis, klinikai tünetek esetén, amikor úgy ítélhető, hogy az allergia nem valószínű. A feltehetően gyógyszerallergiás betegnél a gyógyszerterhelés ugyancsak alkalmazható a farmakológiailag és szerkezetében különböző, de hasonló hatású szer tesztelésére, valamint abban az esetben, ha a gyógyszerre nagy szüksége van a betegnek, és szeretnénk a keresztérzékenységet kizárni. Elvégezhető azoknál a pácienseknél is, akiknél az adott gyógyszer adása fontos, és lényegesen hatásosabb, mint az alternatív gyógyszer. Kontraindikált a gyógyszerterhelés TEN, SJS, DRESS, AGEP, generalizált bullosus fix gyógyszerexanthema, szisztémás vasculitis specifikus szervi manifesztációk esetén (pl.citopenia, hepatitis, nefritis, súlyos anafilaxia). Nem végezhető el nem kontrollált, súlyos asztma, gyógyszerindukált autoimmun betegségek (pl. SLE) és súlyos kardiovaszkuláris, vese- vagy májbetegség esetén sem.
A gyógyszerterhelést hospitalizáció körülményei között, felkészült egészségügyi személyzet közreműködésével kell elvégezni, a beteg előzetes felvilágosítását követően, beleegyező nyilatkozat aláíratása után. A provokációt az allergiás reakció után leghamarabb 4 héttel javasolt elvégezni, tehát a terhelés előtt a gyógyszer lebomlásához szükséges felezési időnek legalább az ötszöröse teljen el. A terhelést mindig placebóval kezdjük, ezt követően az adott gyógyszerkészítményt kapja a beteg alacsony dózisban, és a maximális egyszeri dózissal fejezzük be a vizsgálatot. Átlagosan min. 2 órás intervallumok szükségesek az egyes dózisok között (4).
Terápiás lehetőség
Deszenzibilizáció
Ha a bőrteszt pozitív, akkor a gyógyszer más hatóanyag-tartalmú szerrel való helyettesítése ajánlott. Amennyiben ez az adott gyógyszertípusnál nem áll rendelkezésre, és/vagy a gyógyszer nem helyettesíthető, akkor a gyógyszer beadásával a biológiai próba vagy deszenzibilizáció ajánlható fel a betegnek. A deszenzibilizáció a tolerancia vagy csökkent mértékű érzékenység kiváltását jelenti egy adott allergénnel szemben, az allergén növekvő adagban való ismételt adásával. Végezhető antibiotikumokkal, nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel, kemoterápiás és biológiai szerekkel is, I. típusú reakció és nem súlyos IV. típusú reakció előfordulásakor. A kivizsgálás menetét az 1. ábra demonstrálja (2).
limfocita-transzformációs
T-sejt-mediált
IgE-mediált
teszt – késői
1.ábra A gyógyszerallergia kivizsgálásának menete a Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinikáján
Penicillinallergia kivizsgálása
A gyógyszerek közül az antibiotikumok, különösen a béta-laktám típusú antibiotikumokhoz tartozó penicillin tehető felelőssé a gyógyszerallergiáért. Irodalmi adatok szerint a penicillin a gyógyszerallergiás betegek közel 10%-ában kerül feltüntetésre allergénként a dokumentációkban. Ennek ellenére a penicillinallergiásnak tartott betegek kevesebb mint 5%-ánál igazolható az allergia az elvégzett bőrtesztekkel (5). A penicillinallergia tisztázása során az anamnesztikusadatok alapján a betegeket alacsony, közepes vagy magas kockázatú csoportba sorolhatjuk.
A legtöbb beteg az alacsony kockázatú csoportba sorolható, azaz izolált, nem allergiás tüneteik voltak (pl. gasztrointesztinális tünetek), vagy kizárólag a családi anamnézisük volt pozitív. Ezekben az esetekben amoxicillin-hatóanyagtartalmú készítmény felírható számukra kivizsgálás nélkül. Egyes irodalmi közlemények beszámolnak arról, hogy a beteg preferenciáját is figyelembe véve ilyen esetekben orvosi ellenőrzés melletti, 250 mg kezdődózissal elindított, 2-3 lépésben fokozatosan emelkedő dózisban adott amoxicillin-gyógyszerprovokáció is választható. Ugyancsak az alacsony kockázatot jelentő csoportba tartoznak azok a páciensek, akiknél csupán viszketés fordult elő bőrkiütés nélkül, vagy akiknél IgE-mediált reakcióra utaló adat nélküli, több mint 10 éve történt esemény zajlott. Ilyen páciensek esetén is gyógyszer-provokációt javasol az irodalom. Azoknál a betegeknél, akiknél késői, csak izolált, benignusmaculopapulosusexanthemák fordultak elő, epicutan teszt és/vagy késői leolvasású intradermális teszt ajánlott (5,6).
A mindennapi gyakorlatban bőrtesztet leggyakrabban a közepes kockázatot jelentő csoportba tartozó pácienseknél végzünk. Azok a betegek szerepelnek ebben a csoportban, akiknél IgE-mediált reakciók fordultak elő (pl. duzzanat, angioödéma, flushing, csalánkiütés, viszketés, légzőszervi tünetek, kardiovaszkuláris panaszok, gasztrointesztinális eltérések), de nem volt anafilaxiás reakciójuk, valamint viszkető exanthaemáik voltak (5,6).
A bőrtesztekhez a DiaterLaboratories (Madrid, Spanyolország) által előállított, standardizált allergénkivonatokat tartalmazó kit használata célszerű (DiaterDap Penicillin kit, Medispect Kft). Elsőként prick tesztet végzünk a benzylpenicilloylpoly-L-lysine (PPL) tartalmú major determinánssal hígítatlan formában, ezt követi a prick teszt hígítatlanul, majd az intradermális tesztelés a következő lépés 1:100, 1:10, végül a hígítatlan major komponenssel. Az Na-benzylpenicillint, a benzylpenicilloil savat és az Na-benzylpenicilloátot (MDM) tartalmazó minor komponensmixszel ugyanilyen metódus szerint végezzük el ezt követően a prick és az intradermális teszteket (7). A bőrtesztek pozitivitása esetén a penicillinallergia diagnózisa felállítható. Negatív bőrteszt esetén a gyógyszerterhelés a következő lépés.
A magas kockázatú csoportba tartozó betegek bizonyítottan penicillinallergiásnak tekinthetőek. Ezek azok a betegek, akiknél a kórelőzményben nagy kockázatú reakció szerepel (pl. anafilaxia), vagy több alkalommal volt allergiás reakciójuk penicillinre vagy több béta-laktám antibiotikumra, illetve akiknél a penicillin-bőrpróba pozitív. Magas rizikójúak még azok a páciensek, akik oxigénszupplementációt igényeltek vagy szívbetegek (5,6).
Válogatott esetekben deszenzibilizáció
Amennyiben a gyógyszer nem helyettesíthető, válogatott esetekben deszenzibilizáció merülhet fel. A CDC (Centers of DiseaseControll and Prevention) szakmai irányelve szerint penicillinnel való deszenzibilizáció azon szifiliszes betegeknél végzendő, akiknél nincs alternatív terápia (neuroszifilisz, connatalis szifilisz, terhességi szifilisz), vagy ha nem megfelelő a titercsökkenés egyéb antibiotikum alkalmazásával, valamint HIV-pozitív betegek szifiliszfertőzésekor (8). Szifiliszen kívül cisztás fibrózis, endocarditis, reumás láz kapcsán van a deszenzibilizációnak indikációja.
Cefalosporin és egyéb béta-laktám típusú antibiotikumok okozta allergia kivizsgálása
A cefalosporinok esetében az egyes generációknak megfelelően elérhetőek szakmai ajánlások a prick, az intradermális és a patch teszt elvégzéséhez, nem irritáló koncentrációk alkalmazásával. A gyógyszerterhelés ugyanolyan kritériumokkal zajlik, mint a penicillin esetében. Deszenzibilizáció csupán kivételes esetekben merül fel (9). Fontos hangsúlyozni, hogy elsősorban az első és második generációs cefalosporinokesetében várható keresztallergia a valóban penicillinérzékeny betegeknél. Ennek a keresztallergiának az előfordulása igen csekély, a friss irodalmi adatok szerint 2% alatti. A penicillinek és a cefalosporinokkarbapenemekkel való keresztallergiájának lehetősége 1% alatti, a penicillinek és a monobaktámok között pedig nincs keresztreakció, ahogy a monobaktámok és a karbapenemek között sincs (10).
Nembétalaktám típusú antibiotikumok okozta allergiás reakciók kivizsgálása
A fluorokinolonok csoportjánál a bőrteszteket illetően sajnos kevés az irodalmi adat, és alacsony a tesztek szenzitivitása és specificitása is. A fluorokinolonok okozta direkt hisztaminliberáció miatt a bőrtesztek során sok a fals pozitív eredmény. Nincsenek egyértelmű ajánlások a patch teszt végzéséhez sem. Nem súlyos tünetekkel rendelkező betegek esetén a DPT a legmegbízhatóbb módszer, a feltételezett allergiás páciensek közel 70%-a tolerálja.
A makrolidek és a tetracyclinek esetében is elmondható, hogy nincsenek standardizált bőrtesztek, valamint a bőrtesztek negatív és pozitív prediktív értéke vitatott, indokolt esetben a gyógyszerterhelés segíthet az allergia tisztázásában.
A vancomycinallergia a késői reakciók mellett leginkább nem IgE-mediált azonnali reakciókat okoz, melyet „red man” szindrómának vagy más néven vancomycin infúziós reakciónak (VIR) hívunk. A bőrtesztek fals pozitivitást mutatnak ezen gyógyszerrel, és DPT elsősorban VIR esetén merül fel antihisztamin-premediákcióval, lassabban beadott infúzió formájában (11).
Összefoglalás
A gyógyszerallergia diagnosztikájában az anamnézis, a klinikai tünetek és a gyógyszeralkalmazás körülményeinek tisztázása elengedhetetlen. A kivizsgálást az időintervallum, a klinikai tünetek, a patomechanizmus figyelembevételével szükséges elvégezni limfocita-transzformációs teszt, bőrtesztek és gyógyszerterhelés formájában, az előny és a kockázat gondos mérlegelésével. Béta-laktám antibiotikumok esetében a bőrtesztek megbízhatóak, magas specificitásúak és mérsékelten magas szenzitvitásúak. Ezen gyógyszercsoportnál prick teszt, intradermális és patch teszt végzéséhez is rendelkezésre állnak irodalmi ajánlások, valamint a kezeléshez deszenzibilizációs protokollok is elérhetőek. A nembéta-laktám típusú antibiotikumokkal végzett bőrtesztekről kevés és egymástól igen különböző ajánlások olvashatóak az irodalomban, a tesztek pozitív és negatív prediktív értéke nem jól definiált. Nem béta-laktám típusú gyógyszerek esetén a DPT tekinthető a kivizsgálás „arany standardjának”, ez is elsősorban az enyhe reakcióknál.
A mindennapi gyakorlatban egyre növekszik az igény a társszakmák részéről is a gyógyszerallergia pontosítására. Kiemelt jelentőségű a gyógyszerallergia kivizsgálása a felesleges restrikció feloldása céljából, ami a penicillin esetén a leggyakoribb. A feltételezett, de nem bizonyított allergia miatti indokolatlan korlátozás felszabadításával sok beteg korszerű és korrekt kezeléséhez, valamint életminőségének jelentős javulásához járulhatunk hozzá.
IRODALOM
1. Luque I, Leyva L, Torres MJ, etal. In vitro T-cellresponsestobeta-lactamdrugs in immediate and nonimmediateallergicreactions.Allergy 2001;56(7):611–618.
2. Ónodi K, Bata-Csörgő Zs. International consensusondrugallergy (ICON). Bőrgyógyászati és Venerológiai Szemle 2014; 90:133–137.
3.Brockow K, Przybilla B, Aberer A, etal.Guidelinefordiagnosis of drughypersensitivityreactions. Allergo J Int2015;24:94–105.
4. Aberer W, Bircher A, Romano A, etal.Drugprovocation testing in thediagnosis of drughypersensitivityreactions: General considerations. Allergy2003;58:854–863.
5. Shenoy E, Macy E, Rowe T, etal.Evaluation and Management of Penicillin Allergy. JAMA 2019;321:188.
6. Pénzes A, Bata Zs. Penicillinallergia. Orvostovábbképző Szemle 2023;1–6.
7. Zembles T, Mitchell M, Alqurashi W, etal.Skin Testing for Penicillin Allergy: a Review of theLiterature. CurrAllergyAsthmaRep2021;21:12.
8. www.cdc.gov. SexuallyTransmittedDiseasesTreatmentGuidelines, 2015 June 5, 2015;64(RR3);1–137.
9. Minaldi, etal. Immediate and DelayedHypersensitivityreactionstobeta-laktam antibiotics. ClinReviews in Allergy 2022.
10. Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, etal.Antibioticallergy. Lancet2019;393(10167):183–198.
11. Zhu, etal.DrughypersensitivitytoFluorquinoloes, Vancomycin, Tetracyclines and Macrolides. ClinReviews in Allergy 2022.
Borítókép: Medical Tribune
