A lakosság súlygyarapodásával járó egészségügyi problémák jelentős kihívást jelentenek az ellátórendszer számára a fejlett nyugati országokban. Az obezitás egyre gyakoribb és egyre fiatalabb korban kezdődik: az USA-ban, az ott végzett egészségügyi vizsgálatok alapján a 6–11 éves gyermekek 25-30%-a túlsúlyos, a pubertáskorú gyermekek 15-20%-a elhízott. Az adatok arra utalnak, hogy az elhízás napjaink egyik legaktuálisabb közegészségügyi problémája. A metabolikus szindróma olyan kardiovaszkuláris rizikófaktorok együttes fennállását jelenti, amelyek középpontjában az inzulinrezisztencia áll. A kialakuló komplex anyagcsere-eltérések jelentősen fokozzák a kardiovaszkuláris rizikót, valamint különböző gasztrointesztinális zavarok kialakulásának kockázatát. A metabolikus szindróma rizikófaktorai több mint 40 éve ismertek. Az etiológiájában szerepet játszó tényezők közül az utóbbi években kiemelt figyelem irányult a bélmikrobiomra, amely jelenleg is intenzív kutatások tárgya. A bélmikrobiom jelentős hatással van a szervezet metabolikus folyamataira, melyet számos tényező befolyásol, így a bélbarrier károsodása, az epesav-metabolizmus, az antibiotikum-használat és a mikrobióta által termelt metabolitok pleiotróp hatása is.
Ma már ismert tény, hogy a zsírszövetnek nemcsak energiaraktározó szerepe van, hanem egy hormontermelő szerv is, amely számos citokint termel. A citokinek autokrin, parakrin és endokrin hatásukkal befolyásolják a szervezet anyagcsere-folyamatait. Ennek eredményeként obezitás esetén inzulinrezisztencia alakul ki. Az inzulinrezisztencia következtében a máj, az izomzat és a zsírszövet nem képes megfelelő mennyiségű glükózt felvenni, ennek következtében hiperglikémia alakul ki. Mivel a zsírsejtek nem vesznek fel megfelelő mennyiségű glükózt, fokozódik a májban tárolt zsír lebontása, ennek következtében fokozódik a szabad zsírsavak kiáramlása a keringésbe. A magas vércukorszint fokozza a hasnyálmirigy-béta-sejtek inzulintermelését, ami hiperinzulinémiát eredményez. A hiperglikémia, a szérum fokozott szabadzsírsav-tartalma és a hiperinzulinémia együttesen fokozza a máj endogén lipidszintézisét. Ezáltal fokozódik a VLDL-képződés, ugyanakkor csökken a lipoprotein-lipáz aktivitása és a trigliceridben gazdag lipoprotein-partikulák lebontása. Ez hipertrigliceridémiához vezethet, valamint csökkenti a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) szintjét. A lipoprotein-lipáz csökkent aktivitása miatt az endogénen túltermelődő, trigliceridben gazdag VLDL kimeríti a szervezet kapacitását, ezért a táplálékfelvételt követően a kilomikronok lebontása is mérséklődik, ami posztprandiális hipertrigliceridémiához vezet. A lipidekre gyakorolt metabolikus eltérések hipertrigliceridémiát, az LDL-részecskék összetételének megváltozását, a HDL-szint csökkenését és posztprandialis hiperlipidémiát hoznak létre. A hiperinzulinémia a szimpatikus tónus fokozódását, RAAS-aktivációt okoz, illetve a vese sókiválasztó képességét is befolyásolja. Fokozódik a nátriumretenció, ennek következtében növekszik a szervezet nátriumtartalma. Ezenkívül az inzulinrezisztencia eredményeként a sejtmembrán-nátriumtranszporterek károsodása miatt nő az intracelluláris nátrium- és kalciumtartalom, következésképpen növekszik a hipertónia gyakorisága is obez betegeknél. Korábbi tanulmányok eredményei alapján elsősorban az abdominális/visceralis elhízás mutat szoros összefüggést a kardiovaszkuláris események fokozott rizikójával. A visceralis obezitás kedvezőtlenül befolyásolja az adipokinek és proinflammatorikus citokinek termelését, ezáltal súlyosbítja az inzulinrezisztenciát. A fokozott szabadzsírsav-termelés növeli az oxidatív stresszt és a protrombotikus folyamatokat. Az oxidatív stressz és a gyulladásos folyamatok endotél diszfunkcióhoz vezetnek, amely a visceralis obezitással, proinflammatorikus citokinekkel együtt tovább rontja az inzulinrezisztenciát (1).
A metabolikus szindróma definíciója
A metabolikus szindróma kritériumrendszerét 1995-ben alkotta meg a WHO, amelyben 5 rizikóparaméter szerepelt: szénhidrátháztartás zavara, magas vérnyomás, emelkedett triglicerid- és alacsony HDL-szint, emelkedett BMI, illetve mikroalbuminuria. A metabolikus szindróma diagnózisát akkor lehetett felállítani, ha a beteg szénhidrátanyagcsere-zavarral küzdött, és ezenfelül legalább két további kockázati tényező is fennállt. 2001-ben az Adult Treatment Panel III (ATPIII) saját kritériumrendszert dolgozott ki, amelyben a haskörfogat, a trigliceridszint, a HDL-szint, a vérnyomás és a vércukorszint szerepelt. Amennyiben a fentiek közül három együttesen jelen van, felállítható a metabolikus szindróma diagnózisa. Az ATPIII minden rizikófaktort azonos súllyal vett figyelembe, és nem emelt ki közülük egyet sem. 2005-ben a Nemzetközi Diabéteszszövetség (IDF) figyelembe vette az ATPIII öt kritériumát, de módosította azok értékhatárait. A haskörfogat normál értékének férfiaknál 94 cm, nőknél 80 cm került megállapításra, triglicerid esetén 1,7 mmol/l feletti értéket, HDL esetén férfiaknál 1 mmol/l alatti, nőknél 1,3 mmol/l alatti értéket tekint kórosnak. Vércukorérték esetén 5,6 mmol/l feletti, vérnyomás esetén 130/85 Hgmm feletti értéket tekint kórosnak. Az IDF a rizikófaktorok közül kiemelte a haskörfogatot, és szerinte a metabolikus szindróma akkor állapítható meg, ha a kóros haskörfogatérték mellett még további 2 rizikófaktor is megtalálható az ötből. 2009-ben az Amerikai Kardiológustársaság (AHA) átvette az IDF kritériumrendszerét, de nem emelte ki a haskörfogatot, megállapította, hogy az öt rizikófaktor közül bármely 3 együttes fennállása esetén felállítható a metabolikus szindróma diagnózisa (2).
A gasztrointesztinális zavarok és a bélmikrobiom
A gasztrointesztinális betegségek, mint a gastrooesophagealis reflux, a peptikus fekély, a diverticulosis, valamint a bél-agy tengely zavarai (korábbi elnevezésük szerint a funkcionális bélbetegségek) prevalenciája világszerte növekszik. A gasztrointesztinális zavarok kialakulásában, a gyomor-bél traktus funkcionális és morfológiai eltéréseinek hátterében komplex tényezők állnak, mint például a gyomor-bél rendszeri motilitás zavara, a visceralis hiperszenzitivitás, a csökkent nyálkahártya-védelem és a csökkent immunológiai funkciók, valamint a megváltozott gyomor-bél rendszeri mikrobióta. Emellett a genetikai prediszpozíció, a különféle gyógyszerek – különösen az antibiotikumok és a nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) – alkalmazása, az egészségtelen életmód, például a rendszertelen táplálkozás, a magas zsír- és szénhidráttartalmú étrend, a mozgásszegény életmód, a dohányzás, az alacsony rostbevitel és a Helicobacter pylori fertőzés szintén hozzájárulhat a gasztrointesztinális zavarok kialakulásához (3). Fontos megjegyezni, hogy az antibiotikumok nemcsak az egyén által szedett gyógyszerek formájában, hanem az állattenyésztésben és a növénytermesztésben használt változataik révén is hatással lehetnek a bélflórára.
A mikrobiom az emberi szervezetben élő, dinamikusan változó baktériumok, vírusok, gombák összessége. A bélrendszer baktériumflórája rendkívül változatos, olyan, mint az ujjlenyomat, összetétele egyedi. A bélmikrobiom baktériumai részt vesznek az anyagcsere-folyamatokban, a szénhidrátok lebontásában, elősegítik a különböző ásványi anyagok, magnézium, kalcium, vas felszívódását, valamint B-vitaminokat, K-vitamint és egyéb anyagokat termelnek a szervezet számára. A mikrobiom összetételének változatossága miatt nem egyszerű a mikrobiom vizsgálata, illetve az „egészséges mikrobiom” vagy a „normálértékek” definiálása. A mikrobiomnak nemcsak a bélrendszer normális működésében van meghatározó szerepe, hanem az immunológiai folyamatokra és az endokrin rendszer működésére is hatással van. A baktériumok diverzitásának csökkenésével párhuzamosan alakul ki a diszbiózis, amely szoros kapcsolatot mutat a bél-agy tengely zavaraival, az elhízással, a diabétesszel és a kardiovaszkuláris betegségekkel egyaránt (4). Ha a bélflóra egyensúlya felborul, bizonyos baktériumtörzsek elszaporodhatnak, amelyek antigénként viselkedve immunválaszt váltanak ki, gyulladásos folyamatokat indítanak el, és a bélbarrier károsodásához vezetnek. A nem megfelelő összetételű étrend felborítja az egyensúlyt, ennek következménye lehet az elhízás, az inzulinrezisztencia, a diabetes mellitus, valamint egyes daganatos betegségek kialakulásának fokozott rizikója (4). A bélbarrier károsodásakor olyan makromolekulák juthatnak a bélből a keringésbe, amelyek potenciálisan immunogének. A lokálisan kialakuló gyulladás hasi fájdalmat, fokozott gázképződést, hasmenést, székrekedést eredményez. Elhízás esetén csökken a bélmikrobiom diverzitása, károsodik a külső környezettel szembeni védekezőképessége is. A kedvező bélbaktériumok és a kedvezőtlen bélbaktériumok egyensúlyát elsődlegesen az elfogyasztott táplálék határozza meg. Ha a bélben lévő baktériumok bejutnak a szervezetbe, vagyis átjutnak a bélfalon, akkor szöveti károsodást, illetve immunválaszt provokálhatnak (5). A béldiszbiózis kialakulásának vannak intrinsic és extrinsic tényezői, és az ebből eredő gasztrointesztinális zavarok összefüggései összetett megközelítést igényelnek.
A gasztrointesztinális betegségek kialakulásában számos tényező játszik szerepet, köztük a metabolikus szindróma és szövődményei.
A máj és a metabolikus szindróma
A máj kiemelt szerepet tölt be a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyának fenntartásában, olyan alapvető folyamatok révén, mint a glikogenezis, a glikogenolízis, a glikolízis és a glükoneogenezis. A májsejtek károsodása a szénhidrát-anyagcsere zavarát okozza, a szénhidrát-anyagcsere zavarai pedig májkárosodáshoz vezethetnek. Metabolikus szindróma fennállása esetén fokozott a metabolikus diszfunkcióval társult steatosisos májbetegség (MASLD) kialakulásának kockázata. A MASLD diagnózisa képalkotó vizsgálattal vagy májbiopsziával igazolt hepatikus steatosis alapján állítható fel, amennyiben legalább egy kardiometabolikus kockázati tényező is jelen van az alábbiak közül: kóros testtömegindex, kóros vércukorérték, emelkedett vérnyomás, emelkedett triglicerid- vagy HDL-koleszterinszint. Obez betegek esetén a MASLD előfordulási gyakorisága meglehetősen magas, elérheti a 60%-ot, míg obez és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében ez az arány akár 90% is lehet. Obezitás, valamint 2-es típusú diabetes mellitus esetén a májfibrózis szűrésének egyszerű, noninvazív módszere a FIB-4 index használata, 1,3 pont alatti érték esetén előrehaladott májfibrózis nem valószínű. Amennyiben a FIB-4 index 1,3 pont feletti, javasolt a májtömöttség vizsgálata tranziens elasztográfiával, és 10 kPa feletti érték esetén javasolt a beteg hepatológiai centrumba való irányítása. Obez betegeknél a májcirrózis szövődményei is gyakrabban fordulnak elő, ezért az obezitás a májcirrózis mortalitása szempontjából önálló rizikófaktornak tekinthető. A fejlett országokban az obezitás incidenciájának növekedésével párhuzamosan fokozódik a hepatocelluláris karcinóma (HCC) előfordulási gyakorisága is, ami a hepatocelluláris karcinóma és az obezitáshoz társuló májcirrózis közötti összefüggésre utal. Korábbi vizsgálatok alapján obez férfiaknál a hepatocelluláris karcinóma kialakulásának kockázata közel ötszörös a normál testtömegindexű populációéhoz képest (7).
Epekőbetegség és metabolikus szindróma
Az epekőbetegségre hajlamosító tényezők között szerepel az elhízás, az életkor, a női nem, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a rendszeres testmozgás hiánya, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus is. Metabolikus szindróma esetén a koleszterin-epekövek előfordulása, valamint az ezzel összefüggő szövődmények gyakorisága is szignifikánsan magasabb. A koleszterin-epekövek képződésének hátterében az epe litogenitásának fokozódása, valamint az epehólyag motilitási rendellenességei állnak. Obez betegeknél a reverz koleszterintranszport miatt a májban túlzott koleszterintermelés alakul ki, az epébe kiválasztódva koleszterinben dús (litogén) epeképződéshez, valamint koleszterolnukleációhoz vezet, elindítva ezzel az epekőképződés folyamatát. Az epehólyag motilitási zavara miatt fokozódik az éhgyomri epehólyag-volumen, miközben elégtelen lesz a posztprandiális epehólyag-kontrakció. Emellett hiperlipidémia esetén az Oddi-sphincter nitrerg relaxációja is károsodik, ami tovább csökkenti az epehólyag hatékony kiürülését. A tartósan fennálló, tünetmentes epehólyag-kövesség, valamint a krónikus epehólyag-gyulladás potenciális praecancerosus állapot. Az epehólyag-karcinóma kialakulásának rizikója átlagosan négy-ötszörös a referenciapopulációhoz viszonyítva.
GERD
A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) és a metabolikus szindróma együttes előfordulása gyakori probléma a fejlett nyugati országokban. A GERD a lakosság körülbelül 25%-át érinti, és olyan tünetekkel jár, mint a savas regurgitáció és a nyelőcsőégés. Az obezitás, mint a metabolikus szindróma egyik rizikófaktora és a GERD közötti egyértelmű összefüggés ismert. A nyelőcső védőmechanizmusai több ponton sérülnek obezitás esetén, így a fokozott szubkután zsírszövet, a magasabb haskörfogat és a magasabb intraabdominális nyomás következtében fokozódik a nyomásgradiens a gyomor és a nyelőcső között. Obezitás esetén a rekeszsérv előfordulása is jóval gyakoribb. Korábbi tanulmányok eredményei alapján obez betegeknél csökken az alsó nyelőcsősphincter (LES) hossza és alaptónusa, ami gyakori, nyeléstől független relaxációhoz vezet, valamint lassítja a gyomor kiürülését és a nyelőcső tranzitidejét. A spasztikus nyelőcsőbetegségek, például a hiperkontraktilis nyelőcső vagy a „diótörő nyelőcső”, nagyobb arányban fordulnak elő metabolikus szindróma esetén. A GERD előfordulására a motilitási zavarok mellett a táplálkozási szokások is jelentős hatást gyakorolnak. A gyomorfal feszülését fokozó, magasabb zsírtartalmú és nagy mennyiségű ételek, szén-dioxiddal dúsított italok fogyasztása a kolecisztokinin (CCK) felszabadulásán keresztül előidézhetik az alsó nyelőcsősphincter átmeneti relaxációját. Ezenkívül az alkohol direkt LES-relaxációt okozva provokál refluxot.
Metabolikus szindróma és daganatok
Metabolikus szindróma esetén a Barett-metaplasia, valamint a nyelőcső-adenokarcinóma gyakoribb előfordulásával kell számolnunk. A Barrett-eosophagus gyakrabban mutatható ki dohányzó és rendszeresen alkoholt fogyasztó obez betegeknél az átlagpopulációhoz viszonyítva. Korábbi vizsgálatok eredményei alapján a nyelőcső adenokarcinómájának előfordulási gyakorisága obez betegeknél több mint kétszerese a normál testsúllyal rendelkezőkhöz képest.
A kolorektális karcinóma mindkét nem esetében a második vezető halálok a daganatos megbetegedések között. Epidemiológiai vizsgálatok igazolják, hogy kialakulásában szerepet játszik a helytelen táplálkozás, az elhízás és a mozgásszegény életmód. Számos korábbi tanulmányban találtak pozitív összefüggést az obezitás és a kolorektális karcinóma mortalitása között, elsősorban hasi/centrális elhízás esetén, ami magyarázza a nemek közötti különbséget is a férfiak javára. A tanulmányok eredményei alapján a BMI és a kolorektális karcinóma rizikója között lineáris összefüggés figyelhető meg. A patogenetikai hátteret tekintve, az obezitás esetén kialakuló hiperinzulinémia fokozza a sejtproliferációt, és gátolja az apoptózist, valamint a leptin maga is stimulálja a kolorektális karcinóma sejtjeinek növekedését (7).
Metabolikus szindróma esetén az akut pancreatitis incidenciája is magasabb. Az obezitás az akut pancreatitis ismert rizikófaktora, valamint az obezitás és az akut pancreatitis súlyossága között is pozitív összefüggést figyeltek meg. Visceralis obezitás esetén megfigyelték a szisztémás gyulladásos válaszreakció upregulációját. A hiperinzulinémia okozta mikrocirkulációs zavarok, a következményes iszkémia az infektív szövődmények gyakoribb előfordulását okozza, amit az obezitásnál jellemző immundeficiens állapot tovább ront.
A pancreas rosszindulatú daganatai a daganatos halálozás tekintetében a negyedik helyen állnak mindkét nem esetében. A dohányzás és a diabetes mellitus régóta ismert rizikófaktor, az obezitással kapcsolatban azonban ellentmondásosak az eredmények. Az elhízás és a pancreaskarcinóma összefüggését illetően fontos kóroki tényező, hogy az obezitás perifériás inzulinrezisztencia kialakulásával jár, amely a pancreas-béta-sejteket fokozott inzulintermelésre serkenti, azonban a béta-sejtek idővel refrakterré válnak a további proliferációs hatásokkal szemben, és hiperglikémia alakul ki. Korábbi vizsgálatok eredményei alapján a béta-sejt-elégtelenség kialakulása szelektív, a pancreas egyéb sejtjeiben megmarad a fokozott proliferációs hatás. Az exokrin pancreas daganatsejtek nagy affinitású inzulinreceptorokat expresszálnak, amelyek dózisdependens módon segítik elő a daganatos sejtek proliferációját.
A metabolikus szindróma és a gasztrointesztinális zavarok kezelési lehetőségei
Kezelés nélkül a metabolikus szindróma kardiovaszkuláris betegségek (iszkémiás szívbetegség, szívelégtelenség, stroke), 2-es típusú diabetes mellitus, metabolikus diszfunkcióhoz társuló steatosisos májbetegség, valamint különböző gasztrointesztinális zavarok kialakulásának fokozott rizikójával jár. Metabolikus szindróma esetén a mikrobiom kedvezőtlen változásai figyelhetőek meg, a bélmikrobiom diverzitása csökken, ennek kialakulásában jelentős szerepet játszik a helytelen életmód (8). A kezelés elsődleges pillére az életmódváltás, amely magában foglalja a rendszeres fizikai aktivitást, az egészséges táplálkozást, a testsúly optimalizálását, a dohányzás elhagyását és az alkoholfogyasztás mérséklését (9).
A diétánál arra kell törekedni, hogy a napi kalóriabevitel 500-700 kalóriával kevesebb legyen a napi szükségletnél. A szénhidrátbevitel a napi energia 50-60%-a legyen, és elsősorban komplex szénhidrátok, zöldségek, gyümölcsök, alacsony glikémiás indexű gabonafélék formájában történjen. A napi fehérjebevitel az összkalória 15%-át adja, legalább naponta 25-30 gramm rost bevitele javasolt. Az összes zsírbevitel ne haladja meg a napi energia 25-30%-át, ezen belül a telített zsírok aránya ne érje el a 7%-ot, a többszörösen telítetlen zsírsavak 10%-ot, az egyszeresen telítetlen zsírsavak pedig szintén 10%-ot tegyenek ki. A napi sóbevitel nem haladhatja meg az 5 g-ot. Az életmód-terápia másik fontos eleme a rendszeres fizikai aktivitás, amelynek során fontos figyelembe venni a beteg társbetegségeit és kardiovaszkuláris terhelhetőségét. A fizikai aktivitás naponta rendszeresen legalább 30-40 perc legyen, heti 3 alkalommal. Elsősorban a dinamikus aerob mozgások, a kocogás, kerékpározás, úszás javasolt. A fizikai aktivitás intenzitását fokozatosan kell növelni, ügyelve arra, hogy a terhelés a maximális szívfrekvencia 50-70%-át érje el, ami pulzusméréssel kontrollálható (10).
A diéta általános irányelvei metabolikus szindrómánál
Összefoglalás
A metabolikus szindróma kialakulásában számos intrinsic és extrinsic tényező játszik szerepet, például a genetikai prediszpozíció, a bélmikrobiom összetétele, valamint a diéta és az életmód. A béldiszbiózis, a gasztrointesztinális zavarok és a metabolikus szindróma között szoros összefüggés figyelhető meg. A metabolikus szindróma és a gasztroenterológiai betegségek együttes előfordulásának megelezőse, felismerése és adekvát kezelése fontos feladat, melynek alapja az egészséges életmód kialakítása.
Irodalom
1. Engin A. The definition and prevalence of obesity and metabolic syndrome. Adv Exp Med Biol 2017;960:1–17. DOI: 10.1007/978-3-319-48382-5_1.
2. Paragh G, Juhász I, Szentimrei R. A metabolikus szindróma fogalma, diagnosztikája, terápiás lehetőségei. Interdiszciplináris Magyar Egészségügy 2017;14:48–53.
3. De Filippis A, Ullah H, Baldi A, Dacrema M, Esposito C, Garzarella EU, Santarcangelo C, Tantipongpiradet A, Daglia M. Gastrointestinal Disorders and Metabolic Syndrome: Dysbiosis as a Key Link and Common Bioactive Dietary Components Useful for their Treatment. Int J Mol Sci 2020 Jul 13;21(14):4929. DOI: 10.3390/ijms21144929. PMID: 32668581; PMCID: PMC7404341.
4. Fahed G, Aoun L, Bou Zerdan M, Allam S, Bou Zerdan M, Bouferraa Y, Assi HI. Metabolic Syndrome: Updates on Pathophysiology and Management in 2021. Int J Mol Sci 2022 Jan 12;23(2):786. DOI: 10.3390/ijms23020786. PMID: 35054972; PMCID: PMC8775991.
5. Dabke K, Hendrick G, Devkota S. The gut microbiome and metabolic syndrome. J Clin Invest 2019 Oct 1;129(10):4050–4057. DOI: 10.1172/JCI129194. PMID: 31573550; PMCID: PMC6763239.
6. Zhan ZQ, Chen YZ, Huang ZM, Luo YH, Zeng JJ, Wang Y, Tan J, Chen YX, Fang JY. Metabolic syndrome, its components, and gastrointestinal cancer risk: a meta-analysis of 31 prospective cohorts and Mendelian randomization study. J Gastroenterol Hepatol 2024 Apr;39(4):630–641. DOI: 10.1111/jgh.16477. Epub 2024 Jan 17. PMID: 38230882.
7. Gyökeres T, Király Á, Lakatos L, Madácsy L. Az elhízás szerepe a gasztroenterológiai kórképekben 2006.
8. Moszak M, Szulińska M, Bogdański P. You Are What You Eat-The Relationship between Diet, Microbiota, and Metabolic Disorders-A Review. Nutrients 2020 Apr 15;12(4):1096. DOI: 10.3390/nu12041096. PMID: 32326604; PMCID: PMC7230850.
9. De Toro MJ, Arsenault BJ, Després JP, Vohl MC. Precision Nutrition: A Review of Personalized Nutritional Approaches for the Prevention and Management of Metabolic Syndrome. Nutrients 2017 Aug 22;9(8):913. DOI: 10.3390/nu9080913. PMID: 28829397; PMCID: PMC5579706.
(Kép: MT / AdobeStock)
