A 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) az egész világon az egyik leggyakrabban előforduló megbetegedés. Az International Diabetes Federation (IDF) 2021-es Diabétesz Atlasza alapján jelenleg ismerten 537 millió cukorbeteg ember él a Földön. A kórkép évente 6,7 millió ember életét követeli (1). Magyarországon a cukorbetegek pontos számára csak következtetni tudunk, azonban a Magyar Diabetes Társaság gyógyszerkiváltáson alapuló felmérése alapján pontos adatunk van az antidiabetikumot használókról: 2014-ben 772 ezer páciens váltott ki vagy orális antidiabetikumot, vagy inzulint (2). A szénhidrátanyagcsere-zavarral küzdők száma − beleértve a gyógyszert használó cukorbetegeket; azokat, akik nem igényelnek gyógyszeres kezelést; akik még nem tudnak a betegségükről; illetve a prediabéteszeseket − 1,5 millió lehet hazánkban. A szénhidrátanyagcsere-zavarok felismerése és kezelésének elkezdése a betegek nagy száma miatt minden orvos feladata, függetlenül a kolléga specializációjától. A gyógyszeres kezelés során az elsőként választandó kezelés már évtizedek óta a metformin. Dolgozatunkban ezzel a régóta használt készítménnyel kapcsolatos ismereteket foglaljuk össze.
Antihiperglikémiás hatások
A metformin a biguanidok csoportjába tartozó hatóanyag, mely már az 1920-as évek óta ismert, azonban az ’50-es években kezdték el használni a klinikumban (3). Magyarországon ehhez képest csak igen későn, a ’90-es évek végén került be a támogatással rendelkező gyógyszerek közé. Hatása több mechanizmuson keresztül valósul meg. Gátolja a mitokondrium komplex I-et, mely AMPK (adenozin 5′-monofoszfát-aktivált protein kináz) aktivációjához vezet, végeredményképpen az ATP (adenozin-trifoszfát) szintje lecsökken, az ADP (adenozin-difoszfát) és az AMP (adenozin-monofoszfát) szintje pedig emelkedik (4). Az AMPK-aktiváció számos metabolikus folyamatban szerepet játszik, úgymint a glükóz- és lipidmetabolizmus, valamint az energiahomeosztázis. Elsődleges hatása a máj glükózkibocsátásának csökkentése, mely szintén részben AMPK-n, részben attól független mechanizmusokon keresztül valósul meg. Az AMPK-tól független mechanizmusként a metformin gyengíti a glükagon hatását, gátolja a mitokondriális GPD-t (glicerin-3-foszfát-dehidrogenáz), csökkentve a glükoneogenezist. Az FBP1 (fruktóz-1,6-biszfoszfatáz-1) aktivitásának fokozása révén lassítja a glükoneogenezist (5). A máj glükóztermelésének csökkentése mellett a metforminnak számos extrahepatikus hatása is van. Fokozza a GLUT4 (glükóztranszporter-4) által közvetített glükózfelvételt a vázizmokban és a glükóz felszívódását a belekben (6). Serkenti a GLP1 (glükagonszerű peptid-1) felszabadulását is (4). A metformin glükózcsökkentő intesztinális hatásainak felismerése újabb keletű. Megfigyelték, hogy a szájon keresztül adott metformin nagyobb vércukorszintcsökkenést eredményez, mint az intravénás vagy portális formában alkalmazott (7). A bél-agy-máj tengelyét is képes aktiválni. A fel nem szívódott metformin a vékonybél-nyálkahártya AMPK-aktiválásával a GLP1-receptor-protein kináz-A függő útvonalat serkenti, ezzel csökkentve a glükóz termelését. A metformin ezen felül kedvezően hat a bélflórára is. Használata mellett jelentősen megnőtt az Akkermansia muciniphila mennyisége, melyhez társult a mucintermelő kehelysejtek számának növekedése is. Az A. muciniphila az endokannabinoidok növelésén keresztül csökkenti a gyulladást, befolyásolja a bélpeptidek elválasztását, illetve helyreállítja a nyálkahártya vastagságát (7). A metforminkezelés növeli azon baktériumok mennyiségét is, melyek a rövid szénláncú zsírsavak közül a vajsav és propionsav termeléséért felelősek (8). A vajsav és a propionsav növeli a bélfalban történő glükoneogenezist, mely rágcsálókban csökkenti a máj glükóztermelését, továbbá enyhíti az étvágyat és redukálja a testsúlyt, ezek eredményeként javul a szénhidrát-anyagcsere.
A testsúlyra kifejtett hatás
Egyre több megfigyelés támasztja alá, hogy a metformin potenciális terápia lehet az elhízás és az ezzel összefüggő anyagcserezavarok kezelésére is. Természetesen a glükózanyagcserét fokozó képessége és a bélmikrobiom megváltoztatása is hozzájárul az elhízás mérsékléséhez, de ezenkívül egyéb mechanizmusok is szerepet játszhatnak a testsúlyra kifejtett kedvező hatásában. A metformin növeli az FGF21 (fibroblaszt növekedési faktor 21) expresszióját, melyen keresztül javítja a lipolízist (9). Növeli a barna zsírszövet metabolikus aktivitását. A metformin a mitokondriális biogenezis fokozása, a zsírsavfelvétel csökkentése és a termogenezis serkentése révén is kifejti az elhízás elleni hatását (10).
A májra és a vesére kifejtett hatás
A metformin anyagcserehatásainak a célszerve a máj. Az elhízás, a hiperglikémia és hiperlipidémia számos betegséghez vezethet, úgymint a nem alkoholos zsírmájbetegséghez (NAFLD), cirrózishoz, nem alkoholos hepatitiszhez (NASH) és hepatocelluláris karcinómához (HCC). Vizsgálatok szerint a metformin biztonságos cirrózisban szenvedő betegeknél, és 57%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (11). Cukorbetegeknél a metformin 50%-kal csökkentette a HCC előfordulását és javította a túlélést, főként a sejtnövekedés és az angiogenezis befolyásolásával. A metformin megakadályozhatja a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott zsírmájbetegség kialakulását (11). Az NAFLD fő tényezője a máj de novo lipogenezisének rendellenessége. A metforminkezelés AMPK-aktivációt vált ki, ami az ACC (acetil-CoA karboxiláz) vagy SREBP1c (szterol regulátoros elem-kötőfehérje) gátlásának csökkenéséhez vezet, ami viszont csökkenti a zsírsav-oxidációt, és elnyomja a zsírsavszintézist (12). A metformin mindemellett modulálja az adipokinek, például a TNF-alfa és az IL-6 szintézisét, amelyek fokozzák a zsírsav-oxidációt és csökkentik a de novo lipogenezist (13).
A cukorbetegség gyakran áll vesebetegségek hátterében. Mint oki kezelést jelentő antidiabetikum, a metforminnak szerepe lehet a vesebetegségek megelőzésében. Ezen felül a metformin javíthatja a vesefibrózist, és normalizálhatja a vese szerkezetét és működését (14). Ezeket a hatásokat az AMPK jelátviteli útvonal közvetítheti, amely szabályozhatja a sejtnövekedést és az energiafelhasználást. A metformin e vesevédő szerepének hátterében álló mechanizmusok összefüggésbe hozhatók a glükózfelhasználás szabályozásával, a sejtgyulladás csökkentésével és az oxidatív stresszel (5). Fontos kiemelni, hogy májelégtelenségben, alkoholos intoxikációban és súlyos veseelégtelenség során (eGFR
Kardiovaszkuláris hatás
A szív- és érrendszeri betegségek okozzák az összhalálozás nagyjából 50%-át, a cukorbetegek halálozásának a 2/3-át (15). A befolyásolható rizikótényezők között a dohányzás, a cukorbetegség, az elhízás, a hiperlipidémia és a hipertónia vezető szerepet játszik. A metformin az AMPK aktiválása révén gátolja az apolipoprotein-maradékok alfa-dikarbonil által közvetített módosulását, következésképpen javítja a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) diszfunkcióját, és csökkenti az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) módosulását. A HDL-diszfunkció csökkenése javítja a koleszterintranszportot, és csökkenti a szív- és érrendszeri kockázatot. Ezen túlmenően a metformin javítja az endotél oxidatív stressz szintjét, és mérsékli a hiperglikémia által kiváltott gyulladást, csökkentve a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását (16). A metformin javítja a szívizom lipid- és glükózanyagcseréjét, illetve cukorbetegség nélküli koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél is csökkenti a bal kamrai hipertrófiát. Számos tanulmány számolt be a metformin jótékony hatásairól szív- és érrendszeri betegségekben, ezek közül a legnagyobb jelentőségű az UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) vizsgálat (17). A vizsgálatba több mint 4000 beteget vontak be, ebből 1704 volt túlsúlyos és újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbeteg. Összesen 342 beteg kapott metformint, 411 beteget diétával, 265-öt klórpropamiddal, 277-et glibenklamiddal, 409 beteget pedig inzulinnal kezeltek. A vizsgálat elsődleges végpontjai a cukorbetegséggel kapcsolatos klinikai kimenetelek összessége, a diabétesszel kapcsolatos halálozás, és a bármilyen eredetű halálozás volt. A metformint kapó betegeknél a konvencionális ághoz képest cukorbetegséggel kapcsolatos klinikai kimenetelek összességének rizikója 32%-kal (p=0,002), a szívinfarktus rizikója 39%-kal (p=0,01), a koronáriahalálozás 50%-kal (p=0,02), a diabétesszel kapcsolatos halálozás rizikója 42%-kal (p=0,017), és a bármilyen eredetű halálozás esélye 36%-kal (p=0,011) csökkent (17). A metforminkezelés az intenzív vércukorkontrollt elérő betegek körében a glibenklamid, a klórpropamid és inzulinkezeléshez képest is előnyösebb volt a cukorbetegséggel kapcsolatos klinikai kimenetelek összessége, a bármilyen eredetű halálozás és a stroke előfordulásának tekintetében. Az UKPDS adatai alapján a szerzők véleménye szerint a fenti végpontokban elért kedvező eredmények − a szulfanilureákhoz és inzulinhoz képest kisebb testsúlygyarapodás és a kevesebb hipoglikémia − miatt a metforminnak kell lennie az elsővonalbeli kezelésnek. A 2019-ben megjelent European Society of Cardiology (ESC) irányelv az SGLT2 (nátrium-glükóz kotranszporter-2)-gátlók és a GLP1-RA-k (glükagonszerű peptid-1 receptor agonista) használatát javasolja elsővonalbeli terápiaként a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) csökkentésére a nagyon magas/magas kockázatú T2DM-ben szenvedő betegeknél, és a metformint csupán a második vonalbeli készítményként ajánlotta (18). Ennek hátterében az áll, hogy az elmúlt 6−7 év során közzétett randomizált, kontrollos kardiovaszkuláris kimenetelű (CVOT) vizsgálatokban a betegek többsége (kb. 70−80%) kapott metformint a vizsgált újabb gyógyszer előtt és azzal egyidejűleg. A metformin CV előnyeire vonatkozó bizonyítékok az UKPDS tanulmányban a túlsúlyos, újonnan diagnosztizált, gyógyszernaiv, szív- és érrendszeri betegségek nélküli T2DM egy kis alcsoportjából származnak (18). Figyelembe kell vennünk, hogy a CVOT vizsgálatokban a bevont betegek különböztek az UKPDS-ben szereplő populációtól, és a metformin hasonlóan jelen volt az aktív és a placebocsoportban. A CVOT vizsgálatok alcsoportelemzései nem mutattak ki szignifikáns különbséget az adott gyógyszer jótékony hatásában a metforminnal kezelt vagy anélküli betegek között. Mindazonáltal az ESC-irányelv szerzői is azt javasolták, hogy a metformin továbbra is az elsővonalbeli terápia maradjon a mérsékelt CV kockázatú betegeknél, és a magasabb kockázatú csoportban második vonalbeli terápiaként szerepeljen (19). Az ADA (American Diabetes Association) és EASD (European Association for the Study of Diabetes) ajánlásokban a metformin közben végig megőrizte, és őrzi ma is a helyét az elsőként használatos készítmények között, azzal a javaslattal kiegészítve, hogy meglévő vagy magas rizikójú ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség, szívelégtelenség vagy krónikus vesebetegség esetén a kezelést a glikémiás paraméterektől függetlenül SGLT2-gátlóval vagy GLP1-RA-val kell kiegészíteni (20). A közelmúltban egy új fogalom is előtérbe került: betegségmódosítónak (disease modifying) tartjuk azokat a készítményeket, melyek a kórfolyamat korábban természetes lefolyását képesek kedvező irányban megváltoztatni. T2DM esetén ilyen az életmódkezelés, és a metforminterápia mellé adott SGLT2-gátló vagy GLP1-RA kezelés (21).
Kedvező onkológiai hatás
Egyre több adat mutatja, hogy a metformin gátolja a különböző típusú daganatsejtek növekedését, túlélését és áttétképződését. Ilyen az emlő-, a máj-, a csont-, a hasnyálmirigy-, a méhnyálkahártya-, a vastagbél-, a vese- és a tüdőrák. A metformin rákellenes tulajdonságai a sejtek metabolizmusának közvetlen és közvetett szabályozásától függenek. A közvetlen hatásokat AMPK-függő és -független utak közvetítik. A metformin az AMPK aktiválásán keresztül az mTOR jelátvitel gátlásához vezet, így befolyásolja a sejtnövekedést és proliferációt (22). A p53 tumorszuppresszor gén aktivációját az AMPK-n keresztül fokozza, lassítva a sejtinváziót és a metasztázisok képződését (23). A metformin AMPK-független útvonalon keresztül akadályozza a reaktív oxigénfajták (ROS) képződését, csökkenti a DNS-károsodást, aktiválja az autofágiát és az apoptózist (23). Közvetett hatásként szabályozza az angiogenezist, a fibroblasztokat, a tumorhoz kapcsolódó makrofágokat és az immunszuppressziót, megváltoztatja a tumor mikrokörnyezetét (23). Antidiabetikumként a metformin csökkenti a plazma glükóz- és inzulinszintjét, ezáltal gátolja a rákos sejtek proliferációját és túlélését. A klinikai vizsgálatok közül legismertebb a nagy esetszámú, közel 10 évig tartó ZODIAC (Zwolle Outpatient Diabetes Project Integrating Available Care) tanulmány, melynek adatai szerint 1000 mg metformin akár 40%-kal képes csökkenteni a daganatképződés kockázatát (24).
Gyakorlati megfontolások
A metformin cukorbetegség kezelésére, illetve prediabéteszben, IFG (impaired fasting glucose) vagy IGT (impaired glucose tolerance) esetén bizonyos esetekben (legalább egy kritérium a következők közül: 60 év alatti életkor, BMI ≥30 kg/m2, a családban elsőfokú rokonoknál előforduló diabétesz, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterinszint, magas vérnyomás, HbA1c ≥6,0%, terhességi diabétesz a kórelőzményben) rendelhető. Az IGT-betegeknél a T2DM-konverziót 45%-kal csökkenti (25). A T2DM megelőzése szempontjából a nagyobb (2×850 mg) és a kisebb (2-3×250 mg) dózisok is hatékonyak (26). A készítmény biztonságos, használata során nem súlyos gasztrointesztinális mellékhatások fordulnak elő, melyek akár a betegek 25%-ában is jelentkezhetnek, 5−10%-ában a terápia abbahagyásához vezethetnek. Leggyakoribb panasz a hányinger, a hasmenés, a hasi fájdalom, az étvágytalanság és testsúlycsökkenés. Ezek a mellékhatások részben megelőzhetőek, csökkenthetőek vagy − ha a kezelés elején fellépnek − a dózis lassú emelésével, szükség esetén a legnagyobb − még panaszt nem okozó − adagra való visszacsökkentésével megszüntethetők. Általában napi egyszeri 425−500 mg dózissal indítjuk a kezelést, amelyet öt-hét naponta ajánlott emelni. Maximális napi adagja 3000 mg, de napi 2000 mg felett a dózis-hatás görbe ellapul. A gasztrointesztinális mellékhatásokat elhúzódó felszívódású készítmény adásával is csökkenthetjük. A B12-vitamin felszívódását gátló hatása hosszabb kezelés során makrociter anémiához, illetve neuropátiás tünetek kialakulásához vezethetnek. Rettegett mellékhatása a laktátacidózis, mely szerencsére extrém ritka. Kontraindikációk közül a leggyakoribb a veseelégtelenség, azonban az utóbbi években a felírhatóság határát képező glomerulus filtráció (eGFR) értékét folyamatosan csökkentik. Jelenleg 60 ml/perc eGFR felett teljes dózis, 45−60 ml/perc között maximum 2000 mg, 30−45 ml/perc eGFR-értéknél maximum 1000 mg adható. Ha az eGFR-érték 30 ml/perc alatti, nem adható.
A metformin már közel egy évszázada ismert hatóanyag. Jelenleg alapvetően antihiperglikémiás szerként használjuk, de kedvező hatásai jóval túlmutatnak ezen, gondoljunk a testsúlyra, a CV eredményekre, az onkológiai hatásaira. Azonban antidiabetikumként is kiállta az idő próbáját, a több évtizedes kedvező tapasztalat és nem utolsósorban a készítmény kedvező ára valószínűleg továbbra is az első választandó kezelés sorában fogja tartani a metforminterápiát.
IRODALOM
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: Tenth edition 2021. 2021.
2. Kempler P et al. A 2-es típusú diabetes előfordulása és költségterheinek alakulása Magyarországon 2001–2014 között – az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázis-elemzésének eredményei. Diabetol Hungarica 2016. 24:177-188, 2016
3. Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017. doi:10.1007/s00125-017-4318-z
4. Zhang CS, Li M, Ma T, et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway. Cell Metab. 2016. doi:10.1016/j.cmet.2016.09.003
5. Lv Z, Guo Y. Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. doi:10.3389/fendo.2020.00191
6. Yang M, Darwish T, Larraufie P, et al. Inhibition of mitochondrial function by metformin increases glucose uptake, glycolysis and GDF-15 release from intestinal cells. Sci Rep Published Online First: 2021. doi:10.1038/s41598-021-81349-7
7. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. The primary glucose-lowering effect of metformin resides in the gut, not the circulation: Results from short-term pharmacokinetic and 12-week dose-ranging studies. Diabetes Care Published Online First: 2016. doi:10.2337/dc15-0488
8. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016. doi:10.1007/s00125-015-3844-9
9. Kim EK, Lee SH, Jhun JY, et al. Metformin prevents fatty liver and improves balance of white/brown adipose in an obesity mouse model by inducing FGF21. Mediators Inflamm Published Online First: 2016. doi:10.1155/2016/5813030
10. Karise I, Bargut TC, del Sol M, et al. Metformin enhances mitochondrial biogenesis and thermogenesis in brown adipocytes of mice. Biomed Pharmacother Published Online First: 2019. doi:10.1016/j.biopha.2019.01.021
11. Singh S, Singh PP, Singh AG, et al. Anti-diabetic medications and the risk of hepatocellular cancer: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2013. doi:10.1038/ajg.2013.5
12. Musso G, Cassader M, Gambino R. Non-alcoholic steatohepatitis: Emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nat. Rev. Drug Discov. 2016. doi:10.1038/nrd.2015.3
13. Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J. Hepatol. 2015. doi:10.4254/wjh.v7.i12.1652
14. Lee M, Katerelos M, Gleich K, et al. Phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase by AMPK reduces renal fibrosis and is essential for the anti-fibrotic effect of metformin. J Am Soc Nephrol Published Online First: 2018. doi:10.1681/ASN.2018010050
15. Abuelgasim E, Shah S, Abuelgasim B, et al. Clinical overview of diabetes mellitus as a risk factor for cardiovascular death. Rev. Cardiovasc. Med. 2021. doi:10.31083/j.rcm2202038
16. Kheniser KG, Kashyap SR, Kasumov T. A systematic review: the appraisal of the effects of metformin on lipoprotein modification and function. Obes. Sci. Pract. 2019. doi:10.1002/osp4.309
17. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998.
18. Scheen AJ, Paquot N. Management of patients with type 2 diabetes at cardiovascular and renal risk: ESC versus ADA-EASD. Rev Med Suisse 2020.
19. Aboyans V. Introducing the 2019 ESC Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and CVD. Eur Heart J Published Online First: 2019. doi:10.1093/eurheartj/ehz688
20. American Diabetes Association: Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of medical care in diabetes-2021. Diabetes Care Published Online First: 2021. doi:10.2337/dc21-S009
21. Mosenzon O, Del Prato S, Schechter M, et al. From glucose lowering agents to disease/diabetes modifying drugs: a “SIMPLE” approach for the treatment of type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2021. doi:10.1186/s12933-021-01281-y
22. Shaw R. AMPK Control of Metabolic Signaling. FASEB J Published Online First: 2012. doi:10.1096/fasebj.26.1_supplement.231.3
23. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, et al. Metformin blocks melanoma invasion and metastasis development in AMPK/p53-dependent manner. Mol Cancer Ther Published Online First: 2013. doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-1226-T
24. Landman GWD, Kleefstra N, Van Hateren KJJ, et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: Zodiac-16. Diabetes Care Published Online First: 2010. doi:10.2337/dc09-1380
25. Tabák AG, Herder C, Kivimäki M. Prediabetes : A high-risk state for developing diabetes Progression from prediabetes to diabetes Reversion to normoglycaemia Risk prediction. Lancet 2017. 379:2279-2290
26. DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Assessment and treatment of cardiovascular risk in prediabetes: Impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Am. J. Cardiol. 2011. doi:10.1016/j.amjcard.2011.03.013
Fotó: Medical Tribune
