Az inzulin könnyen képez dimer formát, majd három dimer összeállásával hexamert. A hexamer stabil forma, az inzulin a béta-sejtekben is hexamer formában raktározódik, ennek stabilitását a Zn-ionok biztosítják. A degludeknél a fenolkoncentráció függvényében a hexamerek egyik pólusa nyitott marad, és nyitott végüknél két hexamer összekapcsolódik, és stabil dihexamerek keletkeznek. A degludek inzulin oldott dihexamer formában van a patronban, így kerül be a szubkután térbe is, ahol a fenol kidiffundálásával oldott multihexamerekké áll össze. A multihexamer oldatból a Zn-ionok kiválásával lassan, fokozatosan szabadulnak fel a degludek monomerek, és jutnak át a keringésbe, ahol a zsírsavlánc révén albuminhoz kötődnek, és az inzulinreceptorok szabaddá válásának ütemében kapcsolódnak a receptorokhoz.
A leírt folyamat alapján érthető, hogy miért olyan elnyújtott és egyenletes a degludek vérszintje. A vizsgálatok szerint a degludek féléletideje 25,4 óra, hatástartama 42 óra.
A terápia megkezdése, az első degludek injekciók beadása után a degludek vérszintje fokozatosan emelkedik, de csak kb. 2-4 nap múlva alakul ki az az egyensúlyi állapot, amikor a degludek vérszintje már állandó, és mindennap annyi inzulin eliminálódik, mint amennyi az aznapi injekcióval a keringésbe jut. Ilyenkor tehát a vérszint már stabil, és ezt nem befolyásolja érdemben, ha a degludek inzulint pár órával előbb vagy később adjuk be, például egy rendkívüli esti program miatt. Mindez a betegek számára az életmódot rugalmasabbá, könnyebbé teszi.
Vércukorszint-variabilitás és hypoglykaemia
A degludeknek természetesen nemcsak a vérszintje, hanem a hatása is rendkívül egyenletes. Egy klempvizsgálatban (amelyben az inzulin vércukorcsökkentő hatását glükózinfúzióval ellensúlyozták, hogy az egyenletes vércukorszintet folyamatosan biztosítsák) a degludek hatásának variabilitását a glargin inzulinéval vetették össze. Az egyénen belüli napi (day-to-day) variabilitás a degludekkezelés során 4-szer volt kisebb, mint a glargininzulin-kezelés mellett (variációs koefficiens 20% vs. 82%, p<0,0001).
A vércukorszint kisebb variabilitása egyúttal kevesebb hypoglykaemia kialakulásával jár. Ezt igazolták Zinman és munkatársai, akik 1030, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget véletlenszerűen soroltak két kezelési csoportba: az addigi tablettás kezelés (metformin ± DPP-4-gátló) mellett a betegek degludek, illetve glargin bázisinzulint kaptak. Az 52 hetes megfigyelés végére az éjszakai hypoglykaemiák száma 36%-kal volt kevesebb a degludekkel kezelt csoportban (p<0,05 a glarginnal kezelt csoporttal szemben).
Russel-Jones és munkatársai hét, III/a fázisú vizsgálat metaanalízisét végezték el, amelyekben a betegek degludek vagy glargin inzulint kaptak báziskészítményként: két tanulmányban 1-es típusú (n=957), öt tanulmányban pedig 2-es típusú (n=1360) betegeken követték a HbA1c és az éhomi vércukorszint változását, valamint az igazolt éjszakai hypoglykaemiák előfordulását. A tanulmányok 26 vagy 52 hétig tartottak. A szerzők külön értékelték a titrálási fázisban (első 16 hét), a fenntartó inzulinkezelés stádiumában (a 16. héttől a tanulmány végéig) és a teljes vizsgálati periódusban regisztrált hypoglykaemiák gyakoriságát. Igazolt hypoglykaemiának tekintették a 3,1 mmol/l alatti vércukorszinttel járó vagy a rosszullét elhárításához külső segítséget igénylő hypoglykaemiát. Éjszakai hypoglykaemiának a 00,01–05,59 óra közötti eseményeket tekintették. A tanulmányok befejezésekor a HbA1c-szintek nem különböztek a degludek- és a glarginkezelés mellett, a treat to target elveknek megfelelően. Az éhomi vércukorszintek viszont mind a hét tanulmány végén alacsonyabbak voltak a degludekkezeléssel: ez három tanulmányban bizonyult szignifikánsnak, négy tanulmányban csak numerikusan voltak alacsonyabbak az értékek. Amikor az eredményeket összesítették, akkor mind a 2-es, mind az 1-es típusban, mind pedig a teljes beteganyagban a degludek- vs. glarginkezelés mellett mért éhomi átlagok különbségei szignifikánsnak bizonyultak: 2-es típusban –0,33 (–0,49; –0,17), 1-es típusban –0,61 (–1,13; –0,10) és a teljes anyagban –0,40 (–0,57; –0,23), p<0,05 mind a három csoportra nézve.
Meglepetésre, az alacsonyabb éhomi vércukorértékek nem jártak gyakoribb éjszakai hypoglykaemiával. Ellenkezőleg, a hypoglykaemia-ráta mind a hét tanulmányban – négyben numerikusan, háromban statisztikailag is szignifikánsan – alacsonyabbnak bizonyult a degludekkezelés mellett. Ezek a kedvező eredmények a degludek rendkívül egyenletes hatásával, a hatás kisebb variációs koefficiensével magyarázhatók.
A SWITCH 1 és SWITCH 2 vizsgálatok
A közelmúltban befejezett SWITCH 1 és SWITCH 2 vizsgálatok megerősítették a fenti eredményeket. A két randomizált, kettős vak, crossing-over vizsgálatban 1-es, illetve 2-es típusú diabeteses betegeket 32-32 héten át, periódusonként váltva degludek, illetve glargin inzulinnal kezeltek, és regisztrálták a fenntartó kezelési fázisban (16–32 hét között) az összes, valamint az éjszakai hypoglykaemiás események számát. Az 1-es típusú DM-betegek a bázisinzulin mellett naponta 3-szor aszpart inzulint, a 2-es típusú DM-betegek metformint kaptak.
A SWITCH 1 vizsgálatban 501, 1-es típusú DM-beteg eredményeit követték. A vizsgálat végére az alkalmazott inzulin dózisa és a HbA1c szintje nem különbözött a kétféle kezelés mellett. Ugyanakkor az összes hypoglykaemia megoszlása a következő volt: 2201 esemény/100 betegév a degludek-, és 2463 esemény/100 betegév a glarginkezelés mellett, ami 11%-os, szignifikáns csökkenést jelent a degludekkezeléssel. Jelentősebb előny mutatkozott az éjszakai hypoglykaemiák gyakoriságában: 277 vs. 429 esemény/100 betegév, ami 36%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenést jelent a degludekterápia mellett.
A súlyos hypoglykaemiás rosszullétet elszenvedő betegek aránya (10% vs. 17%) is szignifikánsan alacsonyabb volt a degludekkezelés során. A súlyos reakciók aránya 69 vs. 92 esemény/100 betegév volt, ami 35%-os, szignifikáns csökkenést jelent a degludekkezelésre nézve, igazolván a degludek szuperioritását.
A SWITCH 2 vizsgálatban 721, 2-es típusú DM-beteg vett részt, a vizsgálat elrendezése azonos volt a SWITCH 1 vizsgálatéval. A HbA1c és a napi inzulindózis a vizsgálat végén azonos volt a degludekkel, illetve glarginnal kezelt csoportban.
A hypoglykaemia-ráta a degludek- és a glarginkezelés mellett 100, ill. 265 esemény/100 betegév volt, ami 30%-os, szignifikáns csökkenést jelent. Az éjszakai hypoglykaemiák gyakorisága 55, illetve 94 esemény/100 betegév volt, ami 42%-os, szignifikáns csökkenést jelent degludekkezeléssel.
A súlyos hypoglykaemia gyakorisága 46%-kal volt kevesebb a fenntartó kezelési periódusban a degludekterápia mellett; ez a csökkenés nem érte el a szignifikancia mértékét. A teljes periódusban azonban a csökkenés 51% volt, ami statisztikailag szignifikánsnak bizonyult.
Összefoglalás
A degludek új, innovatív szerkezetű bázisanalóg inzulin, amelyben a B30-as treonin elhagyása, és a B29-es lizinhez (a glutamin „spacer”-en át) történő zsírsav-kiegészítés elősegíti az oldott di-, majd multihexamerek kialakulását, és ezzel rendkívül egyenletes és elhúzódó felszívódást tesz lehetővé a szubkután zsírszövetből a keringésbe. A degludek hatástartama így kb. 42 óra, hatása egyenletes, jól kiszámítható és reprodukálható. A hatás variabilitása több mint 4-szer kisebb, mint a glargin inzuliné. Az egyenletes vérszint egyrészt megengedi az injekciózás alkalmankénti „csúsztatását” is, anélkül, hogy ez a szénhidrát-anyagcsere stabilitását érdemben veszélyeztetné. Így a betegek életmódja flexibilisebbé, „élhetőbbé” válik, életminőségük javul. Másrészt, legalább ennyire fontos, hogy a hatás kiszámíthatósága, a variabilitás csökkentése egyenletesebb vércukorszint kialakulását eredményezi, a hypoglykaemiás rosszullétek gyakoriságának szignifikáns csökkenésével, miközben az éhomi vércukorszint is csökken.
