A tuberkulózist okozó Mycobacterium tuberculosis 2013-ban világszerte mintegy másfél millió halálesetet és közel félmillió multidrug-rezisztens megbetegedést okozott, miközben körülbelül kilenc millió újonnan felismert TBC-megbetegedést regisztráltak.
A M. tuberculosis antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának nagy gyakorisága sürgető kihívás elé állítja a gyógyszerkutatást. Bár a hatásos antituberkulotikumok kutatás-fejlesztése folyamatos, kisszámú új gyógyszerjelölt van a klinikai kipróbálás fázisaiban.
Mivel egy-egy potenciális új hatóanyag felfedezésétől annak a humán terápiába való bevezetéséig jellemzően tíz év is eltelik, a kórokozó többszörös gyógyszer-rezisztenciájának áthidalására tett erőfeszítések másik ígéretes vonala a más indikációs területeken használt gyógyszermolekulák és analógjaik M. tuberculosis elleni hatásának szisztematikus tesztelése. E módszer jelentős idő- és költségmegtakarítással vezethet a TBC kezelésében alkalmazható hatásos és biztonságos gyógyszerek kifejlesztéséhez.
Egy német és svájci kutatókból álló csoport az FDA által egyéb indikációkban engedélyezett kis molekulájú hatóanyagokat vizsgált molekulakönyvtár-elemzéssel (screening), majd Mycobacteriumokkal fertőzött humán tüdő-fibroblasztokon tesztelték az ígéretes molekulák in vitro hatását. A protonpumpa-gátlóként ismert lanzoprazol antituberkulotikus aktivitása igazolódott. Ilyen indikációban a lanzoprazol prodrug-ként viselkedik: a humán sejtekben enzimatikus folyamatok révén alakul át az aktív molekulává.
A Mycobacterium-ellenes hatást a lanzoprazol szulfoxid-csoportjának redukciójával képződő metabolit, a lanzoprazol-szulfid hordozza. A vegyület molekuláris célpontja a M. tuberculosis légzési láncának központi molekulája, a citokróm-bc1 fehérjekomplex – ennek blokkolásával gyors és jelentős ATP-depléciót okoz,ami végső soron a Mycobacterium-ok intracelluláris szaporodásának gátlását eredményezi. A prodrug jellegből adódóan a vegyület csak az intracelluláris (tüdősejtekben vagy leukocitákban található) kórokozók ellen hatásos.
A lanzoprazol-szulfid Mycobacterium-ellenes aktivitása erősen szelektív, és a multidrug-rezisztens törzsekkel szemben is hatásosnak mutatkozik. Mycobacteriummal fertőzött egerekkel végzett kísérletekben a perorális lanzoprazol jelentősen visszafogja a baktériumok szaporodását, és citotoxicitási profilja is kedvező. Az in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a lanzoprazol szinergizál a TBC terápiájában jelenleg alkalmazott első- és második vonalbeli szerekkel. Mindezek alapján a lanzoprazol ígéretes hatóanyagnak tűnik a többszörösen gyógyszerrezisztens M. tuberculosis elleni küzdelem előmozdítására – nyilatkozta dr. Stewart T. Cole, a Nature Communications című folyóiratban röviddel ezelőtt közzétett tanulmány egyik szerzője.
(Forrás: Nature Communications, Deutsches Aerzteblatt)
