A WHO szerint a méhnyakrák a negyedik leggyakoribb halálok a nők körében. Évente mintegy 530 000 új esetet írnak le, és 270 000 nő hal meg a daganat miatt. A halálozások 85%-a a fejlődő országokban jelentkezik. A fejlett világban a szűrési módszereknek köszönhetően a betegek jelentős részénél sikerül a praecancerosus elváltozást még a daganat kialakulása és a tünetek megjelenése előtt felismerni, amikor még a folyamat hatásosan kezelhető. A kórokozó direkt kontaktussal, szexuális úton terjed, a hőt és kiszáradást jól tűri (1–4).
A méhnyakrák kialakulásában számos kockázati tényező játszik szerepet, így elsősorban a HPV-fertőzés, az egyén vagy partnere promiszkuitása, a nemi élet korai megkezdése, koinfekció más szexuális úton terjedő fertőzéssel, dohányzás, valamint a vírusterhelés nagysága és a vírusintegráció. Ugyancsak lényeges a gazdaszervezet immunrendszerének nem megfelelő védekezőképessége (4).
A HPV azonban nem kizárólag nőgyógyászati daganatokat okoz, hanem egyéb anogenitális tumorokat, valamint fej-nyaki daganatokat is, mindkét nemben. A HPV-asszociált fej-nyaki malignus daganatok egy nagyságrenddel gyakoribbak férfiak, mint nők körében. A férfiakban kialakuló fej-nyaki daganatok incidenciája hasonlóan magas, mint a méhnyakrákos esetek gyakorisága, mint azt hazai adatok is igazolják (5).
A HPV sajátosságai
A HPV rendszertanilag a Papovaviridae családba tartozik, amelynek két fő típusa az alfa- és a béta-papillomavírusok. A béta-papillomavírusok főként bőrinfekciókat okoznak, míg a nyálkahártyákat és genitáliákat fertőző, daganatképző típusokat az alfa-csoportba soroljuk, de ehhez a kategóriához is tartoznak olyan típusok, amelyek a bőrt támadják elsődlegesen. A több mint 100 típust a méhnyakrákot és a precursor elváltozást okozó képességük alapján két fő csoportba sorolhatjuk: magas kockázatú (high risk, HR-HPV) és alacsony kockázatú (low risk, LR-HPV) vírusok (6). A HR-HPV-k közé tartozik a HPV 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 és 70, míg LR-HPV a 6, 11, 42, 43 és 44. A HPV 16 kiemelt jelentőségét mutatja, hogy a HPV 18-cal együtt a kialakuló cervixdaganatok több mint 70%-ában kimutatható (6).
A HPV relatíve kicsi (55 nm), burok nélküli vírus, kettős szálú, körkörös DNS örökítőanyagot hordoz, legkevesebb két kapszidfehérjéből (L1 és L2) áll (12). A DNS fő szakaszai: az LCR, az E és az L régió. A kódoló funkcióval rendelkező LCR („long control region”) kizárólag szabályozó feladatot képvisel. Az E régió („early region”) az E1, E2, E4, E5, E6 és E7 egységeket tartalmazza, és a vírus replikációjában és onkogenitásában kiemelkedő jelentőségű. Az L régió („late region”) a víruskapszidhoz nélkülözhetetlen strukturális fehérjéket (L1, L2) kódol (6).
A HPV a többrétegű hám bazális rétegét fertőzi meg, majd a gazdasejt szintetizáló folyamatait felhasználva elkészíti a saját alkotórészeihez szükséges fehérjéket (6). A fertőzött sejtben a virális DNS episzomális elhelyezkedésű, azonban integrálódhat a gazdasejt genomjába, amely a daganatképződés szempontjából kulcskérdés (6). A malignus transzformációban kiemelkedő jelentősége van az E6 és E7 virális onkogéneknek, az ezek által kódolt fehérjék interakcióba lépnek a gazdasejt fehérjéivel. A sejtciklus beindítását vagy felgyorsítását az E6 a tumorszuppresszor p53 fehérjével való interakcióval éri el, annak lebontásán keresztül (2, 6). Az E7 fehérje az RB (retinoblastoma) tumorszuppresszor fehérjével kerül kölcsönhatásba, meggátolva így, hogy kialakuljon az RB fehérje és az E2F transzkripciós faktor közti kölcsönhatás. Ezt az RB lebontása által éri el, így az E2F előállíthatja az S fázishoz szükséges alkotóelemeket úgy, hogy közben kikerüli a mitotikus ellenőrző pontokat (6). Az E2F-pRB komplex gátolja a p16 fehérje felszaporodását, de a komplex hiánya miatt ezt a funkcióját nem tudja ellátni (6).
Citológiai diagnosztika, HPV-tesztek
A méhnyakrák és rákmegelőző elváltozások kimutatását célzó méhnyakszűrésben alapvető módszer a citológiai mintavétel. A citológiai keneteket korábban a Papanicolau szerint (P1–5), újabban az ún. Bethesda-rendszer szerint diagnosztizálják a világon, így hazánkban is. Ezen vizsgálat specificitása magas, azonban szenzitivitása viszonylag alacsony (7).
Az utóbbi időben a HPV kimutatását célzó DNS-tesztek is hatékonynak mutatkoztak szűrőmódszerként, alacsonyabb specificitással, azonban magasabb szenzitivitással (8). Ezekkel könnyen és hatékonyan kimutatható a HPV-fertőzöttség. Problémát jelent azonban a DNS-teszteknél, hogy az aktív szexuális életet élő nők nagy hányadában megtalálható HR-HPV, de ezek többsége csak tranziens fertőzés, amely idővel spontán elmúlik, és nem vezet malignus elváltozás kialakulásához (7, 8).
A citológiával kimutatható hámelváltozásokat három fő kategóriába soroljuk az atípia súlyossága alapján: cervicalis intraepithelialis neoplasia 1, 2 és 3 (CIN 1, 2, 3). A CIN1 esetén dysplasia jelei kizárólag a bazális harmadban észlelhetők. CIN2-ben a teljes hámszélesség kétharmadában láthatók elváltozások, míg CIN3-ban atípusos sejtek a hám teljes vastagságában megfigyelhetők. A CIN1 esetek 10%-a progrediál CIN3-ba, a CIN2 20%-ban. A CIN3 elváltozások legalább 12%-a invazív carcinoma stádiumába is eljut (7).
Biomarkerek
A citológia és a HPV-tesztek specificitásának és szenzitivitásának korlátai a méhnyakrák és rákelőző elváltozások szűrésében szükségessé tette biomarkerek alkalmazását, amelyeknek több formája ismeretes (8). Elfogadott a p16 fehérje felszaporodását kimutató módszer és ennek továbbfejlesztett változata, a p16+Ki67 kettős immunhisztokémiai reakció (CINtec®PLUS).
A p16 fehérje egy ciklindependens kinázinhibitor, melynek daganatgátló hatása van. A sejtek malignizálódása során felszaporodik, mert a HR-HPV-E7 gátolja az RB fehérje működését oly módon, hogy az E2F transzkripciós faktorhoz való kötődését megakadályozza. A p16 fokozott képződése az ép sejtekben 5%-ban, CIN1-ben 39%-ban, CIN2-ben 77%-ban, CIN3-ban pedig 99%-ban figyelhető meg. Szenzitivitása jobb, mint a hematoxilin-eozin festésnek, specificitása pedig megközelíti azt (8). A Ki67 sejtszaporodást indikáló antigén együttes használatával a tesztek érzékenysége és fajlagossága még tovább javítható. Ezen módszer főként a CIN2 és CIN3 kategóriák elkülönítésében hasznos, valamint olyan CIN1-nek nyilvánított esetekben, melyekben korábbi diagnózis alapján súlyosabb elváltozás (pl. HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion; ASC-US: atypical squamous cells of undetermined significance) gyanúja merül fel.
Rákelőző állapotokban és cervixcarcinomában megfigyelték, hogy a claudin1 fehérje emelkedett mennyiségben van jelen (8). A claudin fehérjecsalád egy olyan, tight junction nevű sejtkapcsoló struktúra tagja, amelynek feladata az intercelluláris folyadék- és ionáramlás szabályozása. A fokozott mennyiségű claudin1 immunhisztokémiai módszerrel ugyancsak kimutatható. A fentiek mellett számos egyéb módszer is ismert, illetve jelenleg áll kipróbálás alatt.
Prevenció
A prevenciónak három szintjét tudjuk megkülönböztetni: primer, szekunder és tercier prevenció. A WHO ajánlása szerint a HPV-fertőzés elleni primer prevenció során a 9–13 év közötti lányok részesülnek HPV-oltásban. A szekunder prevenció feladata a korai elváltozások felismerése és ezek mielőbbi kezelése, valamint a rizikóbecslés alapján szűrése. A tercier prevenció a már kialakult méhnyakrák ablatív sebészetét, radio- és kemoterápiáját foglalja magába.
Jelenleg három elérhető HPV elleni vakcina áll rendelkezésre Magyarországon: az első generációs oltóanyagok, így a kétkomponensű („bivalens”) vakcina a HPV 16 és 18 ellen, a négykomponensű („kvadrivalens”) a HPV 6, 11, 16 és 18 ellen, valamint a nem régen elérhető második generációs, kilenckomponensű („nonavalens”) oltóanyag. Az utóbbi a leggyakrabban előforduló két LR-HPV (HPV 6, 11) és hét HR-HPV onkogén HPV-típus ellen nyújt védelmet (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58).
A bivalens vakcinával való oltást Magyarországon a 12 éves lányoknak biztosítják államilag finanszírozott, szervezett oltási programban, az iskolai oltási program keretein belül, ha a gyermek szülei beleegyezésüket adják.
Néhány országban (Ausztria, Kanada, Izrael, Ausztrália, USA) az általános iskolás korú fiúk oltását is bevezették, illetve több országban az oltási program mindkét nemre vonatkozó kialakítása folyamatban van (Brazília, Horvátország, Finnország). Ugyancsak több országban felmerült az oltási korosztály szélesítése 26 éves korig (9, 10). Több nemzeti ajánlás hangsúlyozza, hogy a HPV-DNS-teszt elvégzése nem szükséges a vakcináció előtt, ha a páciens ennek ellenére elvégezteti, az esetleges pozitív eredmény ellenére az oltás változatlanul ajánlható (10).
Az első nemzeti oltási programok eredményei már elérhetők. Az oltást elsőként bevezető Ausztráliában, valamint Dániában, Svédországban, ahol a négykomponensű oltást alkalmazták, jelentős csökkenést igazoltak mind az alacsony fokozatú, mind a magas fokozatú cervicalis abnormalitások előfordulásában a posztvakcinációs periódusban (9), ami igazolja a HPV elleni vakcináció eredményességét.
Reméljük, hogy a hazai oltási programok hasonló eredményességgel zárulnak a HPV-fertőzés és az ezzel kapcsolatos daganatok, kiemelten a méhnyakrák előfordulásának csökkentésében.
Irodalom:
1. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16:1–17.
2. WHO. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/.
3. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015;1:505–27.
4. Lees BF, Erickson BK, Huh WK. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Am J Obstet Gynecol. 2016;214:438–43.
5. Szentirmay Z, Pólus K, Tamás L, et al. Human papillomavirus in head and neck cancer: molecular biology and clinicopathological correlations. Cancer Metastasis Rev. 2005;24:19–34.
6. Burk RD, Chen Z, Van Doorslaer K. Human papillomaviruses: genetic basis of carcinogenicity. Public Health Genomics. 2009;12:281–90.
7. Sawaya GF, Smith-McCune K. Cervical cancer screening. Obstet Gynecol. 2016;127:459–67.
8. Benczik M, Galamb Á, Koiss R, et al. Claudin-1 as a biomarker of cervical cytology and histology. Pathol Oncol Res. 2016;22:179–88.
9. Garland SM, Kjaer SK, Munoz N, et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: A systematic review of 10 years of real-world experience. Clin Infect Dis. 2016;63:519–27.
10. Saslow D, Andrews KS, Manassaram-Baptiste D, et al. Human papillomavirus vaccination guideline update: American Cancer Society guideline endorsement. CA Cancer J Clin. 2016;66:375–85.
